攪拌器，作為常用的動設備之一，廣泛應用在化工、食品、染料、化妝品、制藥行業中——在制藥設備的和標準指導性文件ASMEBPE文件里面有專門的篇幅對它進行闡述。目前，下磁力攪拌器正成為生物制藥行業的流行趨勢。
 

　　攪拌器是使液體、氣體介質強迫對流并均勻混合的設備。早在工業革命之前，人們就已經在使用各種各樣的攪拌器。工業革命之后，攪拌器的應用越來越多樣化、專業化，現在的攪拌器的應用及其知識都是在以往生產、生活實踐的基礎上的不斷積累和完善。
 

　　攪拌器的類型、尺寸及轉速，對攪拌功率在總體流動和湍流脈動之間的分配都有影響。一般說來，渦輪式攪拌器的功率分配對湍流脈動有利，而旋槳式攪拌器對總體流動有利。對于同一類型的攪拌器來說，在功率消耗相同的條件下，大直徑、低轉速的攪拌器，功率主要消耗于總體流動，有利于宏觀混合。小直徑、高轉速的攪拌器，功率主要消耗于湍流脈動，有利于微觀混合。
 

　　由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風險控制提出了更高要求，工業用下磁力攪拌器在20世紀80年代在瑞典應運而生?，F在，下磁力攪拌器成為市場的主流，并繼續朝著簡潔、大扭矩、大剪切力或者極低剪切力、軸承材質安全、易于在線清洗、在線滅菌的方向發展。例如生物反應器專用的下磁力攪拌器、高剪切力均質用下磁力攪拌器等。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌、軸承材質安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標準。
 

　　臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質同性相斥的特性，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉動；缺點是能量轉化效率低，只適合小體積液體攪拌。
 

　　而工業用磁力攪拌器的工作原理是：由內外兩個磁鋼，中間有隔離套隔開，靠電機驅動后內外磁鋼產生磁耦合達到傳動的目的。應用在泵類最多，磁力泵可以達到*無泄漏、并且能量轉化高效。和下磁力攪拌器對應的是上磁力攪拌器，由于仍然沒有*去除軸封帶來的風險，應用領域很局限。
 

　　由于攪拌是一門實驗科學，攪拌器的放大是與工藝過程有關的復雜問題，至今只能通過逐級經驗放大，根據取得的放大依據，外推至工業規模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗、并在此基礎上做的定型和放大，所有定制型都是在標準型號基礎上的改進，例如材料定制、功率定制、槳葉形狀定制等等。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題。
 

　　磁力攪拌器的應用
 

　　臺式磁力攪拌器和磁力棒已經得到廣泛應用，但只局限于研發、小規模的水平，人們往往對磁力攪拌器產生錯覺，認為磁力攪拌器的力度弱、功率小，不能用于大體積，以及死角、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等，然而，這種觀點早已經在現實應用中被推開。目前，下磁力攪拌器已經可以最大適合40t水的攪拌，甚至更大，應用的種類也非常多。從結構來看，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉頭；陽軸承、罐底焊接板、馬達組成。馬達驅動頭里有幾塊永磁鐵(不是環狀)，轉頭里對應的位置也有相同數量的永磁鐵，極性恰好相互吸引，當安裝好以后，馬達驅動頭和轉頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合，馬達驅動頭運轉，磁力帶動轉頭運轉，兩者被罐底板*隔開，沒有機械傳動軸貫穿罐體。
 

　　轉頭的設計、轉頭與軸承的銜接、轉頭與軸承之間的間隙直接關系到CIP/SIP的效果，一般轉頭越開放越好。轉頭的材料，是316L不銹鋼，內包永磁鐵，軸承材料常用的是碳化硅陶瓷，*惰性，適合pH1~14，熱膨脹小，在有水潤滑的情況下，可以耐受高達5000~6000rpm的轉速不磨損，由于工作狀態下的磁力攪拌器，是*浸在溶液下，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個摩擦界面始終被水膜覆蓋，在旋轉時，摩擦力非常小，不會出現可以檢測到的顆粒，對終產品不會構成威脅。
 

　　安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據制造商的安裝指南進行組裝，位置和人孔/手孔正對著罐底部，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設計，可以形成渦流和湍流，從而達到更佳的攪拌效果，專家已經作過這方面的實驗，有具體的參數可供參考，當然這也和罐體的高徑比、溶液性質、粘度、攪拌轉速、攪拌器的配型等因素有關。
 

　　同罐體頂部安裝的機械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優勢非常明顯：
 

　　●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!特別適合高附加值無菌產品；
 

　　●無機械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風險；
 

　　●無需擋流板-攪拌更高效，在線清潔更有效；
 

　　●只需要一個噴淋球，高效的CIP和SIP，易于驗證；
 

　　●整體購置、維護成本低；
 

　　●易于維護。
 

　　隨著國際生物制藥*不斷落戶中國、以及這些跨國企業將國外的罐體轉到中國生產，也將他們在國外的生產工藝和設備標準原封不動照搬到國內，使我們得以窺見一斑，例如賽諾菲-安萬特、葛蘭素史克、諾和諾德、BoehringerIngelheim、梅里亞等等，我們才豁然發現，原來生物制藥*都已經在大規模地使用罐斜底部安裝的下磁力攪拌器，以Millipore旗下的NovAseptic品牌最出名，應用更普遍。它在磁力攪拌器的無菌設計和功能劃分上，非常具有代表性，可以說是此行業的旗幟。下面就以NovAseptic下磁力攪拌器的結構設計和CIP/SIP的操作作簡單的分析。從用途上來看，下磁力攪拌器常被生物制藥企業用于某些關鍵的工藝步驟，根據速度和剪切力的大小來看：
 

　　1.低速、低剪切力GMP型磁力攪拌器(50~490rpm)，用于含有蛋白質、多肽類等生物大分子、懸浮細胞等組分的液液混合、易溶性固體的溶解、容易互溶的液液混合、熱傳遞，尤其適合于血液制品、蛋白、多肽、懸浮動物細胞等對剪切力敏感、或者均一性混懸液在終產品灌裝前的混勻；
 

　　2.中速、中度剪切力USM型磁力攪拌器(350~1800rpm)：用于培養基配制、不含蛋白質/多肽類組分的無菌制劑/針劑混合，大體積無菌液體的混合、大體積無菌緩沖液的制備、大體積易溶固體的溶解；
 

　　3.高速、高剪切力HS型磁力攪拌器(350~5200rpm)：用于水和油的乳化、固體難溶物的剪切分散、增大液體的溶氧量等等。另外，在高速、高剪切磁力攪拌器的基礎上，變形出來的在線型HSI高速攪拌器，可以和罐體形成自循環結構。
 

　　它們的應用可以根據使用的目的，單獨使用，也可以結合使用。對特定應用而言，可以將不同的磁力攪拌器組合起來，以獲得理想效果。比如，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑，同時使用GMP攪拌器打破漩渦，創建罐體內的額外攪動與平衡?？梢酝ㄟ^這種組合的方式獲得不同的效果，例如漩渦控制、防止泡沫產生和增加攪動等。
 

　　高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內刃，轉頭是動子或剪切外刃，轉頭、陽軸承及焊接板的上部是*與料液相接觸的。當轉頭/動子運轉時，固體顆?；蛘咭旱卧趧幼颖患铀伲投ㄗ影l生劇烈碰撞從而被減速，再被加速再碰撞；或者顆粒與顆粒之間發生劇烈碰撞，從而使顆粒物由大變小，粉碎，形成均一的小粒徑。
 

　　從適合攪拌的體積來看，經過設計優化的磁力攪拌器，可以攪拌從<1L~40000L的液體，剛好符合生物制藥所需要的常規攪拌體積，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃。通過以上對磁力攪拌器性能、使用的簡單分析，不難看出，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業的流行趨勢，是由于它為操作者減少了很多清潔驗證的麻煩，同時盡可能將磁力攪拌器的性能發揮到極至，這與諸多專業性設計理念分不開，推動了生物制藥和攪拌器兩個行業的共同進步。
 

　　在制藥和生物制藥行業中，參考和關注的關鍵性參數包括：可清潔性，是否可以CIP/SIP；污染風險；罐體的完整性；顆粒物的產生/軸承的性能。軸承的首要要求是惰性、化學兼容性廣、無重金屬殘留、熱膨脹系數低；與介質的兼容性；攪拌性能，涉及PQ；服務和維護；可靠性和耐用性；工藝設計中的靈活性，易于拆卸、可以等比例放大等。
 

　　下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質的性質、溶液的性質和攪拌目的、流體力學——罐體形狀、液高/直徑的比、攪拌器的安裝部位、同一個罐體不同的液高、攪拌轉頭的形狀和速度、攪拌器應用點的工藝、預算、下磁力攪拌器的類型。
 

　　下磁力攪拌器的安裝、使用和維護
 

　　底板的焊接是曾經圍繞國內制造企業的難點，需要分段焊接，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝的關鍵點。逐漸細分區段到16等份。
 

　　轉頭、軸承和電機的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中特別需要注意的環節，會直接影響攪拌器的使用期限。
 

　　下磁力攪拌器的無菌性驗證
 

　　例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉速約100rpm，每次約10min，4~5次即可，具體方法和重復次數，需要根據料液性質、粘度的不同作驗證試驗確定。如果噴淋球只能對罐體內上部清洗時，不需要排盡，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡，重復多次，也可以循環噴淋沖洗一段時間，排盡后，蒸餾水重復噴洗幾次就可以了。
 

　　下磁力攪拌器的SIP方法：罐內蒸餾水排盡，關閉罐底閥及罐內其他出口→打開高壓蒸汽開關→121~130℃，0.5h即可。
 

　　離線清洗方法：用專用工具勾出轉頭、擰下陽軸承清洗。
 

　　下磁力攪拌器攪拌效果的評價體系
 

　　首先需要明確好的攪拌的標準，才能建立攪拌效果的評價體系，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標準，液面是否穩定或者平靜也不能代表是一個好的攪拌，需要根據溶液的理化性質，決定哪種檢測方式*有代表性、最直觀、最準確。
 

　　攪拌是個連續的過程，攪拌的均一程度和攪拌時間、溶液性質(黏稠度、濃度、密度等)、攪拌器的旋轉速度、罐體的高徑比、罐體形狀等因素有關，一個罐定形后，可以通過調節轉速、調節攪拌時間、攪拌體積、溶液粘度性質改變等幾種方式達到優化攪拌效果。
 

　　為檢測均一程度，可以根據溶液的理化性質，在攪拌過程的不同時間點分別取樣，快速檢測被檢項目，對比不同時間點上的數值，從而得到攪拌是否均勻的信息：
 

　　1離子強度/電導率。通過攪拌過程中的幾個時間點無菌取樣，檢測該時間段前后溶液的電導率是否一致，從而判斷攪拌的均一程度；
 

　　2pH檢測。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3，在混懸液中會因為分布的均一程度不同帶來pH值的差異；
 

　　3標志物濃度。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白，通過蛋白質電泳、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了；
 

　　4生物活性。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個時間點分別取樣，對比生物制品溶液的特征性指標，例如病毒疫苗的滴度、活疫苗的特征酶活性等；
 

　　5檢測混勻前后的溫度，適合熱傳遞的罐；
 

　　6密度用密度計配合檢測；
 

　　7密度球攪拌實驗，可以實時看到整個流動漩渦，各種密度球在不同轉速在罐內的分布；
 

　　8糖度儀；
 

　　9模式溶液攪拌組建標準化攪拌實驗，建立一系列攪拌數據，再用計算機模擬非環境中的攪拌，從而判斷攪拌效果。